Mark Sloan

Mark revient en tant que chef de chirurgie plastique à l'hôpital et essaie de reprendre sa liaison avec Addison qui a divorcé de Derek. Mais il renonce à reprendre cette relation lorsqu'il comprend qu'Addison n'a pas réellement envie d'être avec lui. Parallèlement, Mark postule pour devenir le prochain chef de chirurgie, obligeant ainsi Derek, Preston Burke et Addison à se surpasser.

Mark se rapproche de Callie Torres qui devient sa meilleure amie. Il fait figure de Don Juan et a du succès auprès des infirmières. Or, dans l'épisode 14 de la saison, celles-ci se liguent contre lui et refusent de participer à ses opérations, l'empêchant ainsi de pratiquer la chirurgie. Malgré tout, Mark à le sens de la loyauté : durant la saison il tente de renouer avec Derek qu'il continue de voir comme son meilleur ami.

Meredith soupçonne Mark de s'intéresser à sa sœur, Lexie Grey, après avoir entendu Mark appeler Lexie « Mini-Grey ». Inquiète, elle demande à Derek d'intervenir auprès de Mark, ce qui a pour effet de pousser celui-ci à s'intéresser à Lexie. Mark et Lexie commencent une relation secrète mais sérieuse. Mark finit par dévoiler sa liaison avec Lexie à Derek.

Mark découvre qu'il a une fille de dix-huit ans, Sloane Riley. Sloane a recherché son père car elle a été rejetée par sa mère après être tombée enceinte. L'arrivée de Sloane dans la vie de Mark va faire naître chez lui un désir de paternité, c'est pourquoi il propose à sa fille de s'installer chez lui. Par la suite, Lexie rompt avec lui en lui disant « Je ne te demande pas de faire un choix entre ta fille et moi. Le choix, c'est moi qui le fait ». Toutefois, Sloane décide de faire adopter son bébé, ce qui s'avère difficile pour Mark. Ensuite il a une courte liaison avec le Dr Teddy Altman pour essayer d'oublier Lexie. Mais cela ne marche pas car il est toujours amoureux d'elle et essaie de la reconquérir tandis que « Mini-Grey » partage une relation avec le docteur Alex Karev qui lui fait croire être très amoureux d'elle.

Mark n'a toujours pas renoncé à Lexie dont il est encore amoureux. Mais, après que la petite amie de Callie, Arizona Robbins, a rompu avec elle, Mark et Callie couchent ensemble à l'issue d'une soirée arrosée. Peu après, Mark se remet avec Lexie. La réconciliation du couple est de courte durée car Callie est enceinte de Mark et Lexie n'accepte pas de devenir belle-mère. À la suite d'un grave accident de voiture, Callie se retrouve entre la vie et la mort. Cependant, Callie, ainsi que sa fille, survivent. La fille de Mark, Callie et Arizona s'appelle Sofia.

Il a une relation avec un médecin d'un autre hôpital : Julia Canner. Lexie, qui est toujours amoureuse de lui, essaye de le reconquérir discrètement tout au long de la saison. À la fin de la saison 8, Julia lui demande de fonder une famille et Lexie lui avoue qu'elle l'aime toujours. Cependant, dans le dernier épisode de la saison 8, Mark assiste impuissant à la mort de Lexie après le crash de l'avion dans lequel ils se trouvaient avec d'autres médecins du Seattle Grace Mercy West Hospital. Durant cet épisode, il dit à Lexie qu'il l'aime, qu'il l'aimera toujours et qu'elle est la femme de sa vie. Malgré tout, Lexie décède. À la suite de cela, Mark déclare ne plus vouloir vivre car Lexie était la femme de sa vie, sans elle il n'est plus rien. Cependant, Arizona le raisonne en lui disant que Callie et Sofia ont besoin de lui et qu'il ne faut pas qu'il baisse les bras.

Dans le premier épisode de la saison 9, il décède des suites de ses blessures après que Derek et Callie aient longtemps veillé sur lui tant qu'il était dans le coma. Richard Weber restera avec Mark avant de tomber dans le coma, pour qu'il ne parte pas seul sachant qu'il ne survivra pas.

Dans la saison 15, le fantôme de Mark apparaît aux côtés des fantômes de Lexie, Derek, George et Ellis alors qu'ils voient Meredith quitter l'hôpital après avoir soigné un patient dont la famille célèbre le jour des morts. La fête des morts (15x06)

Dans la saison 17, le personnage de Mark Sloan effectue son grand retour au coté de Lexie Grey à travers le rêve de Meredith alors qu'elle est inconsciente et atteinte du Covid-19. Son retour intervient 9 ans après leur mort.