Flavagline

Les flavaglines présentent une forte activité anticancéreuse. Cet effet est spécifique des cellules tumorales, les cellules normales et prémalignes étant 1 000 fois moins sensibles. De plus, ces composés ne présentent aucune toxicité apparente chez la souris. Ils potentialisent les effets anticancéreux de la doxorubicine[4] et de la concanavaline A[5] dans des modèles murins de cancers. Il a aussi été montré chez la souris qu’une flavagline de synthèse, le FL3, atténue les effets secondaires au niveau cardiaque d'un médicament très utilisé en oncologie, la doxorubicine[6]. Ces résultats suggèrent que les flavaglines pourraient augmenter les effets thérapeutiques de la doxorubicine, tout en protégeant les patients contre ses effets dévastateurs sur le cœur[7].

Les flavaglines induisent la mort des cellules cancéreuses par une multitude de mécanismes :

1. l'inhibition de MEK, qui bloque la voie ERK-Mnk1-eIF4A, inhibant ainsi la synthèse cap-dépendante de protéines impliquées dans la survie et la prolifération cellulaire[8] - [9]
2. l'activation de p38, qui conduit à l'activation de la voie intrinsèque de l'apoptose[10].
3. l'activation d'Apaf-1 et des caspases-9 et-3, qui induit la libération de cytochrome C, déclenchant ainsi la voie intrinsèque de l'apoptose[11].
4. l'induction de la translocation de l'AIF et de la caspase-12 des mitochondries et du réticulum endoplasmique vers le noyau, déclenchant ainsi l'apoptose indépendamment des voies classiques de l'apoptose[12].
5. l'activation de la kinase JNK, qui régule les facteurs de transcription AP-1 et NF-AT, induisant la voie extrinsèque de l'apoptose.

En 2012, les cibles moléculaires des flavaglines ont été identifiées: il s'agit des prohibitines-1 et -2. En se liant à ces protéines, les flavaglines bloquent leur interaction avec la kinase C-Raf, bloquant ainsi une voie de signalisation cruciale à la survie et à la prolifération des cellules cancéreuses[13].

Le mécanisme par lequel la flavagline de synthèse FL3 protège le cœur contre les effets secondaires des chimiothérapies implique la phosphorylation de la protéine chaperonne Hsp27.

La complexité structurale a attiré l'attention de chimistes parmi les plus célèbres en synthèse organique. Barry Trost a été le premier, en 1990, à synthétiser une flavagline, le rocaglamide[14]. Depuis, 14 autres synthèses totales ont été reportées. Actuellement, les synthèses les plus performantes demeurent probablement celles développées par Taylor, Dobler et Porco[15] - [16] - [17] - [18].