Acide zaragozique
Les acides zaragoziques sont une famille de produits naturels produits par des fungi. Les premiers acides zaragoziques, caractérisés, A, B, et C ont été isolés à partir d'une culture de champignons stériles, respectivement Sporormiellaintermedia et L. elatius[1] à proximité de la ville de Saragosse (Zaragoza en espagnol et en anglais), en Espagne. Cette famille de produits naturels possède une unique structure 4,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane et varie dans ses chaines secondaires 1-alkyl et 6-alcyl[2].
Utilisation
Les acides zaragoziques sont de puissants inhibiteurs du S. cerevisiae, des squalènes synthases et donc inhibiteurs de la voie du mévalonate[2]. La squalène synthase est la première enzyme engagée dans la synthèse du stérol, catalysant la condensation réductive du farnésyl-pyrophosphate pour former la squalène[3]. Étant un inhibiteur de la squalène synthase, l'acide zaragozique produit un taux plasmatique du cholestérol plus faible chez les primates[2]. Le traitement des rats avec l'acide zaragozique A est responsable d'une augmentation des niveaux d'ARNm des récepteurs hépatiques des lipoprotéines de basse densité (LDL)[4].
Les acides zaragoziques sont aussi inhibiteurs de farnésyl transférase[5].
Les acides zaragoziques D et D2 ont été isolés du champignon kératinophile Amauroascus niger[5].
Biosynthèse
La voie de biosynthèse principale se fait via une voie de polycétide synthase à partir de 10 acétates, 4 méthyls de méthionines, 1 succinate et 1 acide benzoïque[6].
Références
- (en) Bergstrom JD, Kurtz MM, Rew DJ, Amend AM, Karkas JD, Bostedor RG, Bansal VS, Dufresne C, VanMiddlesworth FL, Hensens OD, « Zaragozic acids: a family of fungal metabolites that are picomolar competitive inhibitors of squalene synthase », Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,‎ (PMID 8419946, PMCID 45603, DOI 10.1073/pnas.90.1.80)
- (en) Bergstrom JD, Dufresne C, Bills GF, Nallin-Omstead M, Byrne K, « Discovery, biosynthesis, and mechanism of action of the zaragozic acids: potent inhibitors of squalene synthase », Annu. Rev. Microbiol 49,‎ (PMID 8561474, DOI 10.1146/annurev.mi.49.100195.003135)
- (en) Do R, Kiss RS, Gaudet D, Engert JC, « Squalene synthase: a critical enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway », Clin. Genet. 75,‎ (PMID 19054015, DOI 10.1111/j.1399-0004.2008.01099.x)
- (en) Ness GC, Zhao Z, Keller RK, « Effect of squalene synthase inhibition on the expression of hepatic cholesterol biosynthetic enzymes, LDL receptor, and cholesterol 7 alpha hydroxylase », Arch. Biochem. Biophys. 311,‎ (PMID 7911291, DOI 10.1006/abbi.1994.1238)
- (en) Dufresne C, Wilson KE, Singh SB, Zink DL, Bergstrom JD, Rew D, Polishook JD, Meinz M, Huang L, Silverman KC, « Zaragozic acids D and D2: potent inhibitors of squalene synthase and of Ras farnesyl-protein transferase », J. Nat. Prod. 56,‎ (PMID 8289063, DOI 10.1021/np50101a009)
- (en) Chen TS, Petuch B, MacConnell J, White R, Dezeny G, Arison B, Bergstrom JD, Colwell L, Huang L, Monaghan RL ), « The preparation of zaragozic acid A analogues by directed biosynthesis », J Antibiot (Tokyo). 47,‎ (PMID 8002393, DOI 10.7164/antibiotics.47.1290)