Vinclozoline

Dans le cadre du processus de réhomologation, l'US EPA a examiné toutes les études de toxicité sur la vinclozoline. Le principal effet induit par la vinclozoline est lié à son activité anti-androgénique et à sa capacité à agir comme antagoniste compétitif du récepteur aux androgènes . La vinclozolin peut imiter les hormones mâles, comme la testostérone, et se lier aux récepteurs androgènes, sans nécessairement activer ces récepteurs correctement. Il existe des preuves que la vinclozoline elle-même se lie faiblement au récepteur des androgènes, mais qu'au moins deux de ses métabolites sont responsables d'une grande partie de l'activité antiandrogénique[8]. Lorsque des rats mâles ont reçu de faibles doses (> 3 mg/kg/j) de vinclozoline, des effets tels qu'une diminution du poids de la prostate, une réduction du poids des organes sexuels, le développement des mamelons et une diminution de la distance ano-génitale ont été notés. À des doses plus élevées, le poids des organes sexuels masculins a encore diminué et des malformations des organes sexuels ont été observées, telles qu'une réduction de la taille du pénis, l'apparition de poches vaginales et d'hypospadias[8]. Dans le modèle du rat, il a été démontré que les effets antiandrogènes de la vinclozoline sont les plus importants au cours des stades de développement[8]. In utero, cette période sensible du développement fœtal se produit entre les 16^e et 17^e jours de gestation[9]. L'exposition embryonnaire à la vinclozoline peut influencer la différenciation sexuelle, la formation des gonades et les fonctions de reproduction[10]. Dans des modèles d'oiseaux, il a été démontré in vitro et in vivo que la vinclozoline et ses métabolites inhibent la liaison aux récepteurs androgènes et l'expression génique. La vinclozoline a entraîné une réduction de la ponte des œufs, une réduction du taux de fertilité et une réduction des éclosions réussies[1]. Les androgènes jouent également un rôle dans la puberté, et il a été démontré qu'un antiandrogène comme la vinclozoline peut retarder la maturation pubertaire[9]. Les toxines anti-androgènes sont également connues pour altérer la différenciation sexuelle et la reproduction chez le lapin modèle. Les lapins mâles exposés à la vinclozoline in utero ou pendant la petite enfance n'ont pas montré d'intérêt sexuel pour les femelles ou n'ont pas éjaculé[9]. Étant donné que le récepteur aux androgènes est largement conservé dans toutes les lignées d'espèces, des effets antiandrogènes seraient attendus chez l'homme[8]. Chez les vertébrés, la vinclozoline agit également comme un perturbateur neuroendocrinien, affectant les comportements liés à la locomotion, à la cognition et à l'anxiété[11].

Chez le rat, il a été démontré que la vinclozoline affecte d'autres récepteurs d'hormones stéroïdiennes, tels que ceux de la progestérone et des œstrogènes. Tout comme pour les androgènes, le moment de l'exposition à la vinclozoline détermine l'ampleur des effets liés à ces hormones. Dans une étude sur des rats, des recherches in vitro ont montré la capacité de deux métabolites de la vinclozoline à se lier au récepteur de la progestérone. Cependant, la même étude in vivo utilisant des rats mâles adultes n'a montré aucun effet[12]. Lorsque les souris ont été exposées à la vinclozoline in utero, la progéniture mâle a présenté un récepteur des œstrogènes régulé à la hausse ainsi qu'un récepteur de la progestérone également régulé à la hausse. Chez les femmes, la vinclozoline a régulé à la baisse l'expression des récepteurs des œstrogènes et à la hausse l'expression des récepteurs de la progestérone. Ce résultat provoque la virilisation et la féminisation des mâles et la masculinisation des femelles[12].

Chez le rat, il a été démontré que la vinclozoline a des effets transgénérationnels, ce qui signifie que non seulement l'animal initial est affecté, mais que des effets sont également observés dans les générations suivantes. Une étude a démontré que la vinclozoline altérait la fertilité masculine non seulement chez la première génération exposée in utero, mais également chez les hommes nés sur trois générations et au-delà[13]. De plus, lorsque les mâles affectés étaient accouplés avec des femelles normales, certains des descendants étaient stériles et certains avaient une fertilité réduite. Après trois générations, la progéniture mâle a continué à montrer un faible nombre de spermatozoïdes, une maladie de la prostate et des taux élevés d'apoptose des cellules testiculaires[13] - [14].. D'autres études ont mené des expériences où des embryons de rat ont été exposés à la vinclozoline lors de la détermination du sexe. Des mâles F1 (première génération) traités à la vinclozoline ont été accouplés avec des femelles F1 traitées à la vinclozoline. Ce modèle s'est poursuivi pendant trois générations. La mère F0 initiale était le seul sujet directement exposé à des doses de vinclozoline. Les hommes des générations F1-F4 ont tous montré une augmentation de la prévalence des tumeurs, des maladies de la prostate, des maladies rénales, des anomalies des tests et des défaillances immunitaires par rapport au groupe témoin. Les femelles F1-F4 ont également montré une incidence accrue de tumeurs et de maladies rénales[15]. De plus, des changements transmis de manière transgénérationnelle dans la préférence pour le partenaire et le comportement anxieux ont également été observés chez les rats après une exposition à la vinclozoline[16]. Il a été rapporté que ces rapports transgénérationnels sont en corrélation avec des changements épigénétiques, en particulier une altération de la méthylation de l'ADN dans la lignée germinale mâle[16]. Cependant, ces changements transgénérationnels n'ont pas été reproduits avec succès par les scientifiques de BASF, le fabricant de la vinclozoline[17]

L'EPA des États-Unis a classé la vinclozoline comme cancérigène possible pour l'homme. La vinclozoline induit une augmentation des tumeurs à cellules de Leydig chez le rat. On pense que le métabolite 3,5-DCA possède un mode d'induction tumorale basé sur sa similitude avec la p-choroaniline[18].

Les tests de laboratoire indiquent que la vinclozoline se décompose facilement et se dissipe dans l'environnement à l'aide de microorganismes. Parmi ses nombreux métabolites, la 3,5-dichloroaniline résiste à une dégradation ultérieure[8] . Dans des études terrestres de dissipation sur le terrain menées dans divers états, la vinclozoline s'est dissipée avec une demi-vie comprise entre 34 et 94 jours. Les demi-vies incluant les résidus peuvent atteindre jusqu'à 1 000 jours. Les résidus peuvent s'accumuler et être disponibles pour l'absorption future par les cultures[8].