Jesse Gelsinger

La thérapie génique se résume à un transfert de gènes intacts qui visent à remplacer ceux qui sont défectueux. Dans le cas de Jesse Gelsinger, la thérapie génique visait à introduire un morceau d’ADN dans ses cellules pour l’expression de l’ornithine transcarbamylase. Ce genre de technique requiert un vecteur qui contient le gène qu’on veut transférer dans les cellules cibles par la suite il se verra à être transporté dans le noyau des cellules ce qui permettra l’expression du gène et la production de protéine pour un effet thérapeutique. Les vecteurs, qui sont utilisés dans ces cas, sont des vecteurs soit de types viraux ou non viraux. Les plus utilisés à ce jour, ce sont les vecteurs viraux. Les virus les plus couramment utilisés sont les adénovirus, comme le virus responsable du rhume et les rétrovirus, des virus de la même famille que le VIH. Les vecteurs non viraux sont des composés lipidiques qu’on appelle aussi vecteur synthétique. Comme ils sont inertes, ils n’ont pas de risque de virulence, mais peuvent occasionner des problèmes de toxicité. Finalement, le transfert de gènes dans les cellules peut se faire soit in vivo c’est-à-dire par l’injection directe au patient du vecteur ou soit ex vivo qui vise à prélever les cellules cibles du patient à les cultiver, leur injecter le vecteur contenant le gène à transfecter et la dernière étape consiste à les réimplanter dans le corps du patient.

L’étude menée par des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie à laquelle Jesse Gelsinger a participé visait à injecter dans l’artère hépatique droite un vecteur contenant le gène qui codait pour l’enzyme l’ornithine transcarbamylase d’une quantité de 6x1011 particules/kg. En effet, ce vecteur était un adénovirus humain de type 5, délété en E1 et E4 et contenait le ADNc de l’OTC. Tout d’abord, les recherches étaient menées sur des souris qui soulignaient les limitations du vecteur afin de prédire les réactions sur les humains. L’équipe du Dr. James M Wilson voulait trouver une nouvelle technique qui était la thérapie génique puisque le traitement qu’ils avaient à cette époque avait des taux élevés de mortalité. Ainsi, ce qu’ils voulaient faire c’est de réussir à restaurer l’activité enzymatique dans le foie qui devrait donc pouvoir métaboliser les protéines et baisser les taux d’ammoniac dans la circulation sanguine. Cette équipe voulait avoir une réussite semblable à celle lors d’une transplantation hépatique. Dans les études précliniques menées sur des souris, ils ont démontré l’efficacité de l’adénovirus lors du transfert de gènes à la suite de la transcription et l’expression par les hépatocytes. En effet, la correction du déficit en OTC chez la souris avait été observée. Les résultats positifs obtenus à la suite des expériences menées sur les souris et les chimpanzés, comme la diminution des répercussions sur le cerveau en raison d'un taux élevé d’ammoniac dans le sang après un transfert de gène par le vecteur, ont poussé ces chercheurs à proposer un protocole qui serait testé sur les humains.

L’essai a été mené sur 18 personnes dont Jesse Gelsinger. Le but était d’administrer le vecteur d’adénovirus recombinant qui exprimait le transgène humain d’OTC dans l’artère hépatique droite de chaque sujet. Ce protocole selon l’équipe du Dr. James M Wilson a été approuvé par l’Institutinal Review Boards Of the University of Pennyslvania, Children’s Hospital of Philadelphia and Children’s National Medical Center, the Recombinant DNA Advisory Committee of the NIH et the Food and Drugs Administration. Par ailleurs, chaque personne qui allait être traitée a consenti à cette étude. Avant l’injection de l’adénovirus chaque patient ont dû passer des tests de contrôles et de sécurités où Jesse Gelsinger a eu de bons résultats, même si neuf mois avant le transfert de gènes, il a dû être placé sous assistance respiratoire puisqu’il est tombé dans le coma à cause d’une concentration élevée en ammoniac. Avant l’injection du vecteur, les résultats de contrôle indiquait qu’il avait des anticorps neutralisants l’adénovirus et ainsi des cellules CD4 T activées contre celui-ci aussi. Ces résultats étaient satisfaisants pour continuer l’étude sur lui. De plus, parmi tous les sujets inclus dans l’étude, Jesse a été le cas le plus sévèrement touché dans le déficit en OTC. En effet, il avait seulement la capacité de synthétiser 6 % de l’urée normale, comparé aux autres sujets dont le taux s’élevait entre 26 et 100 %. Ainsi, en septembre 1999, il reçut l’injection du vecteur d’adénovirus de type 5 contenant l’ADNc humain d’OTC à travers un cathéter fémoral dans son artère hépatique droite. Il était l'un des patients ayant reçu la dose de vecteur la plus importante.

Parmi les symptômes apparus après l’injection, tous les sujets présentaient de la fièvre, myalgie et des conséquences biochimiques comme l’anémie et thrombocytopénie. Les premières 12 heures, Jesse avait les mêmes symptômes que les autres sujets et il y avait aucune indication de son état se détériorait. Cependant, 18 heures après l’intervention, il commença à démontrer des signes d’altération mentale et de jaunisse ce que les 17 autres sujets n’avaient pas. Plus les heures passaient plus son état s’aggravait, les médecins ont dû le placer sous respiration artificielle pour contrôler son air puisqu’il s’est retrouvé en alcalose respiratoire compensée causée par un taux élevé d’ammoniac dans le sang. De même pour abaisser son taux d’ammoniac, ils lui font une hémodialyse cependant, tous ces organes s’aggravent commençant par les poumons. Après un certain temps, ils ont pris la décision de paralyser Jesse et de contrôler sa ventilation ce qui ne changea rien puisqu’il est devenu anurique et son foie se détériorait signes qu’il est rendu en insuffisance hépatique et rénale. Un examen neurologique 94 heures après démontre que les résultats somatosensoriels étaient absents et il n’y avait aucune activité cérébrale. Finalement, 98h après l’injection, Jesse Gelsinger meurt avec l’accord de la famille de le débrancher. Les conclusions apportées à la suite de son autopsie révèlent que Jesse est décédé à la suite de l'activation systémique de son système immunitaire inné.

La technique d’AFU a été utilisée pour déterminer la forme active du vecteur dans le sang et les sécrétions. Celle-ci démontre qu’au début, il n’y en avait aucun vecteur présent dans le sang issu de la circulation périphérique et du foie, mais seulement 30 minutes plus tard la présence de vecteur monte en flèche. Avec une analyse par RT-PCR, il a été facile de montrer la localisation de vecteur ADN. De plus, l’analyse a été fait sur le primer E2a du gène de l’adénovirus et sur l’ADNc de l’OTC afin de détecter le vecteur et non un vecteur endogène de l’OTC. Cette technique souligne effectivement qu’il y a une concentration élevée du vecteur dans le foie, mais aussi dans les organes comme les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse et la rate. De plus, à la suite de la mort de Jesse Gelsinger le vecteur utilisé a été analysé pour s’assurer qu’il était en bon état lors de son injection ce qui s’est confirmé positif. Finalement, avec la tragique fin, le département de l’Université a souligné la nécessité d’approfondir les recherches sur la thérapie génique afin de comprendre et promouvoir le succès des essais futurs pour traiter cette maladie.

• WILSON, J.M «Lessons learned from the gene therapy trial for ornithine transcarbamylase deficiency», Molecular Genetics and Metabolism 96 (2009) p. 151–157
• RAPER E.Steven, «Fatal systemic inflammatory response syndrome in a ornithine transcarbamylase deficient patient following adenoviral gene transfer», Molecular Genetics and Metabolism Volume 80, Issues 1-2, September-October 2003, Pages 148-158
• GRIFFITHS, MILLER, «Introduction à l'analyse génétique», chapitre 12 et 22, De Boeck Supérieur, 2002, 878 pages
• WILSON, FRETWELL Robin, «The Death of Jesse Gelsinger: New Evidence of the Influence of Money and Prestige in Human Research», American Journal of Law and Medicine [0098-8588] Wilson an:2010 vol:36 iss:2/3 pg:295-325

• Jesse Gelsinger in Memory