Isocombrétastatine A-4

Isolée en 1989 du petit saule africain Combretum Caffrum (en)[3], la combrétastatine A-4 présente un potentiel cytotoxique pour une grande variété de cellules cancéreuses chez l’être humain. Elle est aussi utilisée pour son activité d’inhibition de la polymérisation de la tubuline[4] ainsi que pour interrompre les réseaux vasculaires qui se créent, dans le cadre de formation de tumeurs cancéreuses. Cependant, ce composé sous sa forme naturelle (isomère Z) se montre assez instable, dans le cadre de stockage, d’administration et de métabolisme. Elle peut alors s’isomériser sous la forme E, qui est moins active[5]. À partir de 2005, les recherches dans le domaine de la Chimie Médicinale, se sont donc portées sur la synthèse d’isocombrétastatines afin de pouvoir contrôler cette instabilité en remplaçant cette double liaison (Z)-éthylène instable[3]. En 2007, l’isocombrétastatine A-4, stilbène naturel, est découverte[6]. Elle se montre plus stable et plus simple à synthétiser, tout en présentant des propriétés antitumorales similaires à la combrétastatine A-4[7]. Un autre avantage est qu’elle présente un angle dièdre, entre le plan du noyau aromatique et celui de la liaison cis-méthylène, de 68°[8]. Il est semblable à celui de la combrétastatine A-4, permettant une fixation spécifique sur le même site d’activité pour ces deux molécules[3].

Initialement, l’isocombrétastatine A-4 était synthétisée à partir d’une réaction de Wittig (réaction 4). Cette réaction se caractérise par l’addition d’un ylure de phosphore sur la fonction cétone, cette addition permet la formation d’un éthylène. L’isocombrétastatine A-4 pouvait également être synthétisée à partir d’une condensation d’un organolithien (réaction 2) sur une acétophénone. Cette condensation est ensuite suivie d’une déshydratation permettant d’obtenir l’isocombrétastatine A-4. Ces deux synthèses fonctionnaient bien chimiquement mais n’étaient pas les plus simples à réaliser.

D’autres synthèses ont ensuite été découvertes. Ces synthèses (réaction 1 et 5) faisaient intervenir un couplage organométallique en présence de différents types de catalyseurs métalliques : palladium-cuivre ou fer-cuivre. Ces deux synthèses fonctionnaient bien chimiquement mais nécessitaient l'utilisation de réactifs organométalliques en quantité stoechiométriques, ce qui compliquait la réalisation de ces synthèses .

Très récemment, une nouvelle synthèse a été mise en place. Cette nouvelle synthèse (réaction 3) utilise la réaction des N-tosylhydrazones avec un halogénure aromatique. Cette réaction est catalysée par un complexe de palladium, qui permet d’obtenir un meilleur rendement[2].

Différentes voies de synthèse de l'Isocombrétastatine A-4 (inspiré de la figure 24 de la référence[2])

Les analogues de l’isocombrétastatine A-4 sont assez variés. Les isocombrétastatines possèdent un pharmacophore 1,1-diarylethylène qui fonctionne de la même manière que la molécule naturelle[8]. Les expériences ont montré que le cycle B pouvait être remplacé par une large gamme d’hétérocycle[11]. Le groupement OH porté par le C3’ n'est pas essentiel à son activité antitumorale et peut être remplacé par une multitude de substituants. Au contraire le groupement O-Me du C4’ est nécessaire à sa fonction et sa modification est possible mais peut conduire à une altération de sa fonction cytotoxique et antiproliferative[6].

La caractéristique structurale commune à ces composés est la présence du cycle A triméthoxyphényle, un élément structural indispensable à l’activité antitumorale et dont le remplacement ou la modification de ses substituants induit une perte d’activité biologique. Seul un substituant tel qu’un noyau hétérocyclique de type quinazoline ou quinoléine permet d’assurer sa fonction antitumorale[2].

Pour faciliter les comparaisons et l'établissement des effets, les valeurs de IC50 (concentration inhibitrice médiane) et d’IPT (inhibition de la polymérisation de la tubuline) des analogues de l'isocombrétastatine A-4 ont été reportées préférentiellement sur les lignées cellulaires humaines de cancer du côlon (HCT116), (HT29), (HT15) et (HCT8)[6].

La relation structure/activité de l'isocombrétastatine A-4 a été définie complètement mais un apriori est resté sur les groupements méthoxyle du cycle A[2]

Le cancer est la deuxième cause de mortalité dans le monde, précédée par les maladies cardiovasculaires. Sur plus de 58 millions de décès en 2005[12], environ 13% avaient pour cause un cancer et pour y remédier, des efforts majeurs ont été déployés. De nos jours, la Recherche médicale travaille sur la découverte de nouvelles molécules plus efficaces afin d’éviter le phénomène de résistance qui, avec les traitements actuels, est de plus en plus rencontré. Les chercheurs ont pu pallier ce problème en créant des traitements d’association cytotoxique (mort cellulaires des cellules tumorales) qui ont permis de réduire les effets secondaires et d’améliorer le confort des malades.

De plus, les traitements actuels utilisés pour les cancers du sein, du poumon, de la prostate, côlon et rectum ne sont utiles que pour diminuer la gravité des tumeurs sans guérir intégralement le patient. C’est pour cela que les chercheurs sont à la recherche d’isomères de la combrétastatine A-4, adoptant un mécanisme de nécrose cellulaire au lieu d’un mécanisme d’apoptose. En effet, in vivo, l’activité antitumorale de la combretastatine-A4 décroît jusqu’à disparaître entièrement. Cette disparition d’activité est expliquée par le caractère lipophile de la combrétastatine A-4 qui est peu soluble dans l’eau et par l’isomérisation de la double liaison Z, isomère naturel, en E. Dans le cadre expérimental, cet isomère se montre 60 fois moins actif dans les cellules leucémiques de souris, donnant lieu à une pharmacocinétique très faible[12].

Les isomères trouvés sont appelés iso-combrétastatine A-4. Ces isomères présentent une forme de cytotoxicité grâce à leur concentration inhibitrice médiane (IC50, efficacité d’une molécule pour inhiber une fonction biochimique ou biologique spécifique) de l’ordre du nanomolaire sur un grand nombre de cellules cancéreuses humaines et grâce à leur pouvoir d’inhibition sur la polymérisation de la tubuline avec une IC50 de l’ordre du micromolaire. L'isocombrétastatine A-4 ne présente pas de stéréochimie au niveau de l’éthylène, ce qui va conduire à une stabilité de l’isomère Z qui ne s'isomérise pas, in vivo, en isomère E.

L’activité anti-proliférative et cytotoxique de l’isocombrétastatine A-4 a été testé sur de nombreuses lignées cellulaires humaines et s’est montrée extrêmement efficace avec une IC50 variant de 1 à 8 nanomolaires. Une de ses propriétés importantes est son niveau d’activité sur des lignées résistantes à savoir le cancer du seins résistant (MCF7R), le carcinome colorectal résistant (HCT15R) et la leucémie promyélocytaire résistante (HL60R)[2].

La vincristine est un inhibiteur de la polymérisation de la tubuline utilisé dans les traitements contre les cancers.

La vindésine est un alcaloïde utilisé dans le traitement de certains types de cancers.

La vinblastine est un inhibiteur de la polymérisation de la tubuline utilisé dans les traitements du cancer du poumon, le cancer du sein et les lymphomes.

La vinorelbine est un agent anticancéreux utilisé dans les traitements contre le cancer du poumon et le cancer du sein.